Los antibióticos de hace tres décadas administrados juntos pueden bloquear un tipo de dolor desencadenado por daño nervioso en un modelo animal, informan investigadores de UT Southwestern. El hallazgo, publicado hoy en línea en PNAS, podría ofrecer una alternativa a los analgésicos a base de opioides, medicamentos recetados adictivos que son responsables de una epidemia de abuso en los EE. UU.
Más de 100 millones de estadounidenses se ven afectados por el dolor crónico, y una cuarta parte de ellos experimenta dolor a diario, una carga que cuesta aproximadamente $ 600 mil millones en salarios perdidos y gastos médicos cada año. Para muchos de estos pacientes, aquellos con cáncer, diabetes o trauma, por ejemplo, su dolor es neuropático, lo que significa que es causado por daño a los nervios sensibles al dolor.
Para tratar el dolor crónico, las recetas de analgésicos opioides han aumentado exponencialmente desde finales de la década de 1990, lo que ha provocado un aumento del abuso y las sobredosis. A pesar de la necesidad desesperada de analgésicos más seguros, el desarrollo de un nuevo medicamento recetado generalmente lleva más de una década y más de $ 2 mil millones según un estudio del Centro Tufts para el Estudio del Desarrollo de Medicamentos, explica el líder del estudio, Enas S. Kandil, MD, profesor asociado de anestesiología y manejo del dolor en UTSW.
Buscando una alternativa a los opioides, Kandil y sus colegas de UT Southwestern, incluidos Hesham A. Sadek, M.D., Ph.D., profesor de medicina interna, biología molecular y biofísica; Mark Henkemeyer, Ph.D., profesor de neurociencia; Mahmoud S. Ahmed, Ph.D., instructor de medicina interna; y Ping Wang, Ph.D., investigador postdoctoral, exploraron el potencial de los medicamentos ya aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA).
El equipo se centró en EphB1, una proteína que se encuentra en la superficie de las células nerviosas, que Henkemeyer y sus colegas descubrieron durante su formación postdoctoral hace casi tres décadas. La investigación ha demostrado que esta proteína es clave para producir dolor neuropático. Los ratones genéticamente alterados para eliminar todo el EphB1 no sienten dolor neuropático, explica. Incluso los ratones con la mitad de la cantidad habitual de esta proteína son resistentes al dolor neuropático, lo que sugiere la promesa de EphB1 como objetivo de los medicamentos analgésicos. Desafortunadamente, ningún fármaco conocido inactiva EphB1.
Al explorar más este ángulo, Ahmed utilizó modelos informáticos para escanear una biblioteca de medicamentos aprobados por la FDA, probando si sus estructuras moleculares tenían la forma y la química adecuadas para unirse a EphB1. Su búsqueda encontró tres tetraciclinas, miembros de una familia de antibióticos utilizados desde la década de 1970. Estos medicamentos, demeclociclina, clortetraciclina y minociclina, tienen una larga historia de uso seguro y efectos secundarios mínimos, dice Ahmed.
Para investigar si estos medicamentos podrían unirse e inactivar EphB1, el equipo combinó la proteína y estos medicamentos en placas de Petri y midió la actividad de EphB1. Efectivamente, cada uno de estos medicamentos inhibió la proteína en dosis relativamente bajas. Utilizando cristalografía de rayos X, Wang obtuvo imágenes de la estructura de EphB1 con clortetraciclina, mostrando que el fármaco encaja perfectamente en un bolsillo en el dominio catalítico de la proteína, una parte clave necesaria para que funcione EphB1.
En tres modelos diferentes de dolor neuropático en ratones, las inyecciones de estos tres fármacos en combinación mitigaron significativamente las reacciones a estímulos dolorosos como el calor o la presión, y el triplete logró un efecto mayor a dosis más bajas que cada fármaco individualmente. Cuando los investigadores examinaron los cerebros y la médula espinal de estos animales, confirmaron que EphB1 en las células de estos tejidos se había inactivado, la causa probable de su resistencia al dolor. Una combinación de estos medicamentos también podría mitigar el dolor en humanos, la siguiente etapa de esta investigación, dice Kandil.
